METASTATIC ADENOCARCINOMA OF THE PROSTATE: COMPARISON BETWEEN CONTINUOUS AND INTERMITTENT HORMONAL TREATMENT
FLÁVIO HERING, PAULO ROBERTO TEIXEIRA RODRIGUES, MARCO AURÉLIO LIPAY, LUCIANO NESRALLAH, MIGUEL SROUGI
Section of Urology and Nephrology, Beneficência Portuguesa Hospital and Division of Urology, School of Medicine, Federal University of São Paulo (UNIFESP), São Paulo, SP, Brazil
ABSTRACT
Purpose:
Continuous hormonal treatment is the standard procedure for stage D2 adenocarcinoma
of the prostate. Experimental studies have shown that intermittent hormonal
treatment (IHT) increases the response period to the treatment. However,
few clinical studies have been carried out until now. In this study we
compare the effects of continuous and intermittent hormonal treatment
in patients with adenocarcinoma of the prostate.
Material and Methods: From 1994 to 1996,
43 patients with adenocarcinoma of the prostate were randomly divided
into the following 2 groups: Group A, 18 patients submitted to continuous
hormonal treatment (CHT); and Group B, 25 patients submitted to intermittent
hormonal treatment (IHT). Both groups received 200 mg/day of cyproterone
acetate. In the IHT group the cycle was suspended after reaching the PSA
nadir, and was then restarted according to the initial PSA.
Results: In Group A, 11 patients (61.1%)
completed the study. The average initial PSA was 32.3 ng/ml and the nadir
was 0.4 ng/ml. Seven patients (38.8%) had side effects, 18 patients (100%)
became sexually impotent, 7 (38.8%) became hormone resistant and 2 (11.1%)
died. In Group B, 24 patients (96%) reached the 2nd cycle and 18 (72%)
reached the 3rd. On average, each cycle lasted 10.2 months. Four patients
(16%) became hormone resistant and 2 (8%) died. During the interval of
the cycles, only one patient remained impotent.
Conclusion: In the period studied, IHT was
as effective as continuous hormonal treatment but afforded a better quality
of life and 96% of the patients were potent during the intervals between
the cycles.
Key words:
prostate, prostatic neoplasm, advanced disease, hormonal treatment
Braz J Urol, 26: 276-282, 2000
INTRODUÇÃO
O
tratamento de escolha para o adenocarcinoma de próstata metastático
(estádio D) é o bloqueio hormonal (parcial ou completo).
Além da orquiectomia, existem vários grupos de drogas que
podem exercer a supressão hormonal, agindo tanto nos mecanismos
centrais como nos periféricos, provocando a diminuição
tumoral através do bloqueio da testosterona.
A maioria destas drogas tem efeitos colaterais
importantes como o favorecimento dos fenômenos tromboembólicos,
impotência sexual, distúrbios do trato gastrointestinal e
respiratórios. Outro problema da hormônioterapia é
que a grande parte dos tumores torna-se hormônio-resistente no período
médio entre 18 e 36 meses, com progressão da doença
e óbito em poucos meses (1,2).
Baseado em trabalhos experimentais e clínicos
verificou-se que a inibição da apoptose é um dos
mecanismos que torna a célula hormônio-resistente, além
das possíveis alterações moleculares nos receptores
de andrógenos, da clusterina, dos canais de cálcio e do
bcl-2. O objetivo da terapia hormonal intermitente seria prolongar o tempo
de resposta da célula tumoral ao hormônio (3-5).
Após a publicação do
primeiro trabalho clínico sobre o tratamento hormonal intermitente
(6), poucos trabalhos clínicos subsequentes surgiram na urológica
(7-12).
O objetivo desse estudo é comparar
os resultados do tratamento e dos efeitos colaterais em pacientes submetidos
à terapia hormonal contínua e intermitente, utilizando-se
em ambos os grupos o acetato de ciproterona.
MATERIAL E MÉTODOS
Foram
estudados prospectivamente entre 1994 e 1996, 43 pacientes com adenocarcinoma
de próstata estádio D2, com idade entre 56 e 83 anos (mediana
de 71,8 anos) e com atividade sexual. Os pacientes foram selecionados
ao acaso, por sorteio, no momento do diagnóstico, em 2 grupos:
grupo A com 18 pacientes submetidos a tratamento hormonal contínuo
com acetato de ciproterona 200 mg/dia (2 comprimidos de 50 mg pela manhã,
1 comprimido à tarde e outro à noite); grupo B com 25 pacientes
com tratamento hormonal intermitente, utilizando-se a mesma posologia
do acetato de ciproterona.
Os pacientes incluídos no estudo
não tinham realizado nenhum tratamento hormonal anterior e o tempo
de observação para esse estudo foi de 48 meses ou até
ocorrer escape hormonal. Todos os pacientes relataram atividade sexual
no momento da anamnese de inclusão.
As características clínicas
dos pacientes estudados encontram-se na Tabela-1.
Impotência sexual pré-tratamento
e terapia hormonal anterior.
No momento do diagnóstico com comprovação
de metástase óssea (mapeamento, radiografia, tomografia
computadorizada ou ressonância nuclear magnética, foi introduzido
o tratamento hormonal durante pelo menos 42 semanas, até atingir
o nadir do PSA. O PSA e a testosterona total foram dosados de 2 em 2 meses.
Nos pacientes com PSA inicial £ 20
ng/ml a reintrodução do ciclo foi realizada quando o PSA
atingiu o valor de 10 ng/ml, e em pacientes com PSA > 20 ng/ml o hormônio
foi reintroduzido quando o PSA atingiu níveis próximos à
metade do PSA inicial.
Quando o PSA aumentou em 3 medidas consecutivas
com os níveis de testosterona baixos, foi considerado
escape do tratamento hormonal empregado. O aparecimento de novas metástases
ósseas também foi considerado como escape hormonal.
Foram estudados os efeitos colaterais, impotência
sexual, tempo de resposta e período em que o paciente se tornou
hormônio-resistente.
Foi utilizado o teste exato de Fischer para
comparar os parâmetros entre os 2 grupos.
RESULTADOS
No grupo A (tratamento contínuo), 11 pacientes (61,1%) chegaram ao final do protocolo (48 meses) e 7 pacientes (38,8%) tiveram escape hormonal (tempo médio de escape de 20,1 meses) e 2 (11,1%) foram a óbito (Tabela-2). A média do PSA inicial foi 32,3 ng/ml, variando de 11,2 a 110 ng/ml. O nadir do PSA foi 0,4 ng/ml, e o tempo médio de duração do nadir foi de 17,5 meses (Tabela-2). Cinco pacientes (27,7%) tiveram efeitos colaterais leves (gastrintestinais, ginecomastia e astenia) e 2 pacientes (11,1%) apresentaram efeitos colaterais importantes (gastrite com náusea e vômitos intensos e edema de membros inferiores). Dezoito pacientes (100%) tiveram impotência sexual (Tabela-2).
No grupo B, 18 pacientes (72%) chegaram no 3o. ciclo, 4 pacientes (16%) tiveram escape hormonal, 2 pacientes (8%) foram a óbito pela doença e 1 paciente optou por orquiectomia no início do 3o. ciclo (Tabela-3). A média do PSA inicial foi de 30,9 ng/ml, variando de 10,9 a 138 ng/ml. A média do nadir do PSA foi 0,35 ng/ml e a média de duração de cada ciclo foi 8,3 meses e 9,2 meses no 1o. e 2o. ciclo respectivamente. A média de intervalo foi de 10,2 meses e 8,1 meses entre o 1o. e 2o. ciclo e entre o 2o. e 3o. ciclo respectivamente (Tabela-3). Os efeitos colaterais leves ocorreram em 2 pacientes (8%) e os importantes (digestivos) em 1 paciente (4%). Durante os ciclos, 18 pacientes (72%) apresentaram impotência sexual e apenas 1 paciente (4%) permaneceu impotente (Tabela-3).
Na comparação dos parâmetros
entre os 2 grupos, apenas a função erétil apresentou
diferença estatisticamente significante (p < 0,0001).
DISCUSSÃO
Embora
o tratamento hormonal seja a terapia padrão para o adenocarcinoma
avançado de próstata, mais de 80% dos tumores tornam-se
hormônio-resistentes entre 18 e 36 meses (1,2). As razões
ainda não são totalmente conhecidas, porem, alguns fatores
estão sendo implicados nesse processo. Três mecanismos essenciais
são importantes para o crescimento normal das células prostáticas:
1)- o estímulo positivo da síntese do DNA sobre a proliferação
das células normais; 2)- o efeito inibitório que limita
o número de células na próstata; e 3)- a apoptose,
que é a forma programada do controle da morte celular.
Estudos
mostram que a dependência hormonal é a manifestação
clínica da apoptose após a retirada do hormônio masculino,
e ocorre tanto em células prostáticas normais quanto nas
neoplásicas (7,13). Nos estágios precoces do câncer
de próstata somente a forma de regulação androgênica
que limita o número de células prostáticas é
perdida. Devido a outros 2 mecanismos ainda funcionantes, a ablação
androgênica tem o duplo efeito de deflagrar a apoptose e inibir
a proliferação celular. Em células malignas a capacidade
de resistir a apoptose é adquirida com a diferenciação
celular sob o efeito dos andrógenos. Entretanto na ausência
desses é impossível a divisão normal e diferenciação
das células, que se tornam pré-apoptóticas novamente
(7,23).
Estudos experimentais em linhagem de células
hormônio-dependente SHIONOGI sugerem que a progressão para
hormônio-resistente possa representar um processo no qual a deprivação
hormonal está inclusa, alterando a taxa de diferenciação
das “Stem Cells”. Nesse estudo experimental foi demonstrado
que o tratamento intermitente comparado com o contínuo, prolongam
a progressão para independência androgênica de 50 para
150 dias (5).
Acredita-se que a independência androgênica
surja em conseqüência da ativação de genes repressores
de andrógenos e produção de fatores de crescimento
autócrinos e parácrinos, capazes de substituir o andrógeno
e manter a viabilidade das células tumorais.
Em condições experimentais,
a apoptose pode ser de fato induzida múltiplas vezes em uma população
de células tumorais através de repetidos ciclos de deprivação
e reintrodução do hormônio (2,5,7,13).
Com o avanço da biologia molecular identificou-se proteínas
envolvidas na morte ou na imortalidade das células neoplásicas
como a clusterina que é uma proteína anticitolítica
codificada no gene TRPM-2 (Testosterone Repressed Prostatic Message-2)
e expresso em alta quantidade em células prostáticas submetidas
a morte programada. Os níveis de clusterina aumentam após
ablação androgênica (4).
O oncogen bcl-2 (B-cell Lymphoma-2) foi
identificado no ponto de mutação da translocação
do cromossomo t (14:18) associado ao linfoma folicular. Essa translocação
resulta num aumento da expressão da proteína bcl-2 em células
dos linfomas. No câncer de próstata ocorre um aumento da
expressão do bcl-2 em células que perdem a capacidade de
apoptose. Acredita-se que o bcl-2 possa prevenir danos oxidativos dos
constituintes celulares, interfere com o fluxo de cálcio através
do retículo endoplasmático e retirar no transporte nuclear
de outras proteínas como, por exemplo, o p53 (7,14).
Baseados nesses dados, alguns trabalhos
clínicos com tratamento hormonal intermitente para câncer
de próstata vem surgindo nos últimos anos. O primeiro estudo
clínico com tratamento hormonal intermitente foi publicado em 1986,
onde os autores utilizaram flutamida e DES num período entre 2
e 70 meses. A suspensão do tratamento variou de 1 a 24 meses. A
potência sexual retornou em 95% dos pacientes no período
sem tratamento, e todos os pacientes responderam a reintrodução
do medicamento (6).
Em nossa casuística apenas 1 paciente
(4%) teve impotência sexual durante os ciclos no tratamento intermitente
(grupo B), enquanto que no grupo A (tratamento contínuo) todos
os pacientes tiveram impotência sexual. O nadir do PSA foi praticamente
o mesmo nos 2 grupos, e a média do tempo do nadir do PSA no grupo
B foi entre 8,2 e 8,9 meses, semelhante ao de outros estudos (9,10,12).
O critério de reintrodução
do tratamento foi semelhante ao de Goldenberg et al. (7), porém
outros trabalhos utilizam critérios diferentes como Higano et al.
(8). Esses autores reintroduzem o tratamento quando o PSA atinge 4 ng/ml
(se o inicial for ³ 10 ng/ml), se o PSA inicial for entre 11 e 100
ng/ml, reintroduzem quando atingir entre 10 e 20 ng/ml e se for maior
que 100 ng/ml, só reintroduzem quando chegar entre 20 e 40 ng/ml.
A média do nadir do PSA foi de 15 semanas. Ao nosso ver, a reintrodução
do tratamento quando o PSA atinge o nível inicial é menos
estressante para o paciente e não altera a evolução
da doença. Alguns pacientes podem ter um rápido aumento
do nível do PSA após a interrupção do tratamento,
o que pode coincidir com o aumento da testosterona. A maior sensibilidade
da célula para a síntese do PSA e conseqüente proliferação
celular pode exigir uma reintrodução mais precoce do tratamento.
Por outro lado, alguns pacientes têm uma elevação
muito lenta do PSA na ausência de detecção de progressão
da doença e Gleason £ 7; nesses casos pode-se esperar até
2 anos para a reintrodução do ciclo. É importante
nestes pacientes pesquisar a evolução da doença com
PSA baixo.
Quanto à escolha do medicamento,
alguns critérios têm de ser observados, como por exemplo:
rápida supressão androgênica; rápida reversibilidade
de sua ação; efeitos colaterais baixos; ausência de
fogachos, fácil administração, baixo custo e fácil
disponibilidade. Nas séries estudadas o bloqueio androgênico
total não teve diferença sobre o bloqueio seletivo (4).
No nosso trabalho preferimos administrar
o acetato de ciproterona por ser disponível gratuitamente no Sistema
Único de Saúde (SUS) e, portanto de fácil acesso
aos doentes institucionais, além de ter baixo índice de
efeitos colaterais, fácil administração e ainda duplo
mecanismo de ação, agindo tanto como anti-androgênico
periférico como a nível central. A ausência do “flare”
(aumento brusco e intenso no início do tratamento), da testosterona
é um ponto importante na escolha, evitando-se assim a associação
de drogas. Utilizamos 200 mg/dia, pois em nossa experiência prática
é tão eficaz quanto a dose plena 300 mg/dia, diminuindo
os efeitos colaterais e custos. Porém outras drogas podem ser utilizadas
como o DÊS; análogos LHRH e outros anti-androgênicos
periféricos.
O custo do tratamento dos pacientes que
completaram os 48 meses foi bem menor no grupo com o THI. Baseado no preço
médio de mercado (SP) do acetato de ciproterona em fevereiro de
2000 (embalagem com 20 comprimidos custa R$ 60,00 em média), os
pacientes com THI que completaram o estudo (em média 3 ciclos de
9 meses), gastaram R$ 9.720,00, enquanto que os pacientes com THC gastaram
R$ 17.280,00 em 48 meses.
Nossos resultados mostram que o tratamento
intermitente no período estudado não foi inferior ao tratamento
contínuo quanto à sobrevida e aparecimento da doença
hormônio-resistente, além de ter uma melhor qualidade de
vida devido ao período sem medicamento e, principalmente, por recobrar
a potência sexual durante os ciclos, fato esse observado também
por outros autores (9-12).
Para saber se existe real influência
no aumento do período sem doença hormônio-resistente,
protocolos multi-institucionais com elevado número de pacientes
e observação por um tempo bem longo deverão ser instalados,
assim como uma melhor seleção dos pacientes que serão
beneficiados por essa modalidade terapêutica.
CONCLUSÕES
No
período estudado, o THI foi tão eficaz quanto o THC, além
de ter menor custo e melhor qualidade de vida sexual.
Séries maiores e períodos
mais longos poderão mostrar se existe influência do THI no
período de transformação de doença hormônio-sensível
em doença hormônio-resistente.
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________________________
Received: February 18, 2000
Accepted after revision: May 31, 2000
RESUMO
ADENOCARCINOMA DE PRÓSTATA METASTÁTICO: COMPARAÇÃO ENTRE TRATAMENTO HORMONAL CONTÍNUO E INTERMITENTE
Objetivo:
O tratamento hormonal contínuo (THC) é o tratamento padrão
para adenocarcinoma de próstata estádio D2. Trabalhos experimentais
mostram que o tratamento hormonal intermitente (THI) pode aumentar o período
de resposta ao tratamento, porém poucos estudos clínicos
foram realizados até o momento. Esse trabalho é mostrar
uma casuística clínica nacional comparando o THC com o THI.
Material e Métodos: Entre 1994 e
1998, 43 pacientes com adenocarcinoma de próstata foram divididos
ao acaso em 2 grupos: grupo A, 18 pacientes submetidos a THC e grupo B,
25 pacientes com THI, ambos com Acetato de Ciproterona 200 mg/dia. No
THI a suspensão do ciclo foi após atingir o nadir do PSA
e a reintrodução de acordo com o PSA inicial.
Resultados: No grupo A, 11 pacientes (61,1%)
completaram o estudo. A média do PSA inicial foi 32,3 ng/ml e do
nadir 0,4 ng/ml. Sete pacientes (38,8%) tiveram efeitos colaterais, 18
pacientes (100%) ficaram com impotência sexual, 7 (38,8%) tornaram-se
hormônio-resistente e 2 (11,1%) foram a óbito. No grupo B,
24 pacientes (96%) chegaram no 2o ciclo e 18 (72%) no 3o. A média
do PSA inicial foi 30,9 ng/ml e a do nadir 0,35 ng/ml. Cada ciclo durou
em média 10,2 meses. Quatro pacientes (16%) tornaram-se hormônio-resistente
e 2 (8%) foram a óbito. No intervalo dos ciclos apenas 1 paciente
permaneceu impotente.
Conclusões: No período estudado
o THI foi tão eficaz quanto o THC com uma melhor qualidade de vida
e, 96% dos pacientes potentes no intervalo entre os ciclos.
Unitermos:
próstata, câncer de próstata, avançado, tratamento
hormonal
Braz J Urol, 26: 276-282, 2000
_____________________
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